王莽称帝建立新朝不到10年，终于爆发了绿林、赤眉大起义。公元17年，长江中游地区连年灾荒，饥民们在王匡、王凤兄弟领导下发动起义。因为这支起义军最初驻扎在绿林山，故称绿林军。公元22年，绿林山地区瘟疫蔓延，绿林军离开绿林山，一路由王常等率领，叫做“下江兵”；一路由王匡、王凤等率领，叫做“新市兵”。分散的绿林军到处攻打地主武装，发展很快。他们的战斗沉重地打击了王莽在南方的统治。
公元18年，青州、徐州一带发生大灾荒，琅琊人樊崇率百余人于莒县起义。起义军人人皆以赤色涂眉，因而被称为“赤眉军”。公元22年，起义军与新军在成昌（今山东东平西）展开激战，新军大败。起义军乘胜追击，攻至无盐，杀敌万余。这次战役后，赤眉军势力大增，人数发展到十几万人。他们转战于山东、河北、河南、安徽等省交界的广大地区，瓦解了王莽在东部的统治。
绿林、赤眉大起义的爆发，使王莽的新朝统治摇摇欲坠了。
